การรักษาด้วยการกินยา หรือฉีดยา (Systemics)การรักษาด้วยการกินยา หรือฉีดยา จะส่งผลต่อทั้งร่างกายของผู้ป่วย ใช้เฉพาะกรณีที่ผู้ป่วยมีอาการปานกลางถึงรุนแรงซึ่งไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยการใช้ยา
ทาเฉพาะที่ หรือผลการรักษาด้วยการใช้แสงไม่เป็นที่น่าพอใจ
ไบโอลอจิกส์ เป็นยาตัวใหม่ที่ใช้ในการรักษาโรคสะเก็ดเงิน พัฒนาจากเซลล์สิ่งมีชีวิตต่างจากยารุ่นเก่าที่ประกอบจากส่วนผสมของสารเคมีหลายๆ ตัว จากข้อมูลถึง
เดือน มกราคม 2551 อามีไวฟว์ (Amevive), เอนเบรล (Enbrel), ฮูมิร่า (Humira), แร็พทิว่า (Raptiva) และ เรมิเคด (Remicade) ได้รับการอนุมัติให้ใช้ในการรักษาโรคสะเก็ดเงินจากองค์การอาหารและยาประเทศสหรัฐอเมริกา และ เอนเบรล (Enbrel), ฮูมิร่า (Humira), และ เรมิเคด (Remicade) ได้รับการอนุมัติให้ใช้รักษาโรคปวดข้อเนื่องจากโรคสะเก็ดเงิน
ยังมียาไบโอลอจิกส์อีกหลายตัวอยู่ระหว่างการพัฒนาค้นคว้าเพื่อใช้รักษาโรคสะเก็ดเงิน และโรคข้ออักเสบสะเก็ดเงิน
ยาไบโอลอจิกส์เป็นยาใหม่มีการใช้รักษาโรคสะเก็ดเงินไม่นานนัก ความปลอดภัยของยายังอยู่ในระหว่างการประเมิน นอกจากนี้ ผลข้างเคียงของการใช้ยาต่อเนื่อง
ระยะยาวยังไม่เป็นที่รู้กัน
นอกจากนี้ ยังมียา ไซโคลสโปรีน (Cyclosporine) ซึ่งใช้ในผู้ป่วยที่ได้รับการเปลี่ยนถ่ายอวัยะป้องกันการต่อต้านไม่ยอมรับอวัยวะที่เปลี่ยนถ่ายไป โดยในปี พศ. 2540 ยานีโอรัล (Neoral) ซึ่งเป็นชื่อการค้าหนึ่งของไซโคลสโปรีน ได้รับการอนุมัติจากองค์การอาหารและยาประเทศสหรัฐอเมริกาให้ใช้รักษาโรคสะเก็ดเงิน
เมโธเทรเซท (Methotrexate) เป็นยาที่ใช้มานานในการรักษาโรคมะเร็ง ต่อมาในช่วงปี พศ. 2493 พบว่ายานี้สามารถรักษาผื่นสะเก็ดเงินให้หายได้ และได้รับการอนุมัติจากองค์การอาหารและยาให้ใช้รักษาโรคสะเก็ดเงินในช่วงปี พศ. 2513
โซริเอเทน (Soriatane) หรือที่เรียกกันว่า เรตินอยด์แบบใช้กิน ได้จากการสังเคราะห์วิตามินเอ มีการเริ่มใช้เรตินอยด์สังเคราะห์ตั้งแต่ช่วงปีพศ. 2513 และได้รับการอนุมัติจากองค์การอาหารและยาประเทศสหรัฐอเมริกาในปี พศ.2523 โซริเอเทนเป็นยาเรตินอยด์แบบกินชนิดเดียวที่ได้รับการอนุมัติจากองค์การอาหาร
และยาให้ใช้รักษาโรคสะเก็ดเงิน
นอกจากนี้ ก็ยังมียา แอคคิวเทน (Accutane), ไฮเดรีย (Hydrea), ไมโคเฟโนเลต โมเฟติล (Mycophenolate Mofetil), ซัลฟาซาลาซีน
(Sulfasalazine), 6-ธิโอกูอานีน (6-Thioguanine)